การทำลายและเข้าไปภายในเซลล์โฮสต์ของเเบคทีเรีย

สาเหตุเพียงอย่างเดียวของอาการเจ็บป่วยจากเชื้อแบคทีเรียก็คือพิษที่พวกมันปล่อยออกมา อาการติดเชื้อบางแบคทีเรียบางอาการเป็นผลโดยตรงมาจากกลยุทธ์ในการอยู่รอดของจุลินทรีย์ เนื่องจากมีจุลชีพก่อโรคจำนวนมากที่ก่อให้เกิดกลุ่มอาการที่คล้ายคลึงกัน ได้แก่ ท้องเสีย ไข้ และ อื่นๆ จึงอาจจะดูมีเหตุผลถ้าเราจะคิดว่าพวกมันก่อให้เกิดโรคด้วยวิธีเดียวกันด้วย ถึงแม้ว่าจุลชีพก่อโรคจำนวนมากจะกระทำพฤติกรรมบางอย่างกับองค์ประกอบพื้นฐานอย่างเดียวกันในโครงสร้างของเซลล์ เช่น กับโปรตีนบางอย่างที่ทำให้เกิดโครงร่างแข็งภายในเซลล์ แต่จุลินทรีย์ก็มีวิธีการที่หลากหลายและซับซ้อนอย่างน่าอัศจรรย์ในการเข้าโจมตี

ยกตัวอย่าง เช่น ขั้นตอนแรกของการจู่โจมของแบคทีเรียก็คือ เข้าไปเกาะติดกับเซลล์ของ host

เชื้อ  Escherichia coli สายพันธุ์ที่ก่อโรคที่รู้จักในชื่อ enterohemorrhagic E. coli O157 อาจจะมีวิธีที่น่าสนใจที่สุดในการขัง (lock) ตัวเองไว้กับเซลล์ของโฮสต์ ปกติเรามักจะได้รับเชื้อนี้โดยการกินอาหารที่ปนเปื้อนเชื้อ กล่าวคือ เมื่อเชื้อเข้าไปภายในทางเดินอาหารมันจะเกาะกับผนังลำไส้ (intestinal wall) และสร้างสารพิษที่ชักนำให้เกิดการท้องเสียอย่างรุนแรง (bloody diarrhea) ครั้งนึงนักวิทยาศาสตร์คิดว่าพิษจาก E. coli นี้ก็เหมือนกับจุลชีพก่อโรคอื่นๆ ที่เข้ากันได้กับโมเลกุลของตัวรับ (receptor molecule) ที่อยู่บนผิวเซลล์บุผิวภายในลำไส้ (intestinal cell) แต่จากการศึกษาเมื่อเร็วๆ นี้แสดงให้เห็นว่าจริงๆ แล้ว E. coli O157 สร้างตัวรับ (receptor) ขึ้นมาเองแล้วก็ส่งไปยังเซลล์ผ่านทางเครื่องมือพิเศษที่เรียกกันว่า ระบบหลั่งสารคัดหลั่งประเภทที่ 3  หรือเรียกสั้นๆ ว่า T3SS (ระบบหลั่งสารคัดหลั่งถูกตั้งชื่อตามลำดับที่ถูกค้นพบ)

T3SS ของแบคทีเรียจะฉีดโมเลกุลที่เรียกว่า Tir ตามด้วย effector protein ตัวอื่นๆ อีกประมาณ 40 ตัวหรือมากกว่า โดยจะฉีดเข้าที่เยื่อหุ้มเซลล์ของโฮสต์โดยตรง จากนั้นก็ล็อคโมเลกุลที่ผิวของตนเองเข้ากับ Tir แต่นั่นเป็นแค่ขั้นตอนแรกในการเข้าควบคุมเซลล์ นอกจากนี้ Tir และ effector อื่นๆ บางตัวที่ฉีดเข้าไปยังสามารถชักนำให้โครงร่างแข็งภายในเซลล์ของโฮสต์มีพฤติกรรมที่ผิดปกติไป โปรตีน actin ซึ่งเป็น cytoskeletal building block ที่สำคัญจะมีปฏิสัมพันธ์กับโปรตีนของทีเรียและเริ่มสร้าง polymer ที่ผลักดันเยื่อหุ้มเซลล์จากภายในจนกระทั่งเกิดเป็นแท่น (pedestal) เชื้อ E. coli ยังอยู่ที่ด้านนอกของเซลล์ ยึดเกาะกับอยู่กับแท่น (throne) ใหม่อย่างปลอดภัย ในขณะที่ effector ต่างๆ และสารพิษที่มันฉีดเข้าไปภายในเซลล์กำลังทำหน้าที่อันร้ายกาจ หน้าที่จริงๆ ของแท่นอันโดดเด่นเหล่านี้ยังไม่เป็นที่ทราบแน่ชัด แต่นักวิจัยให้เหตุผลว่าพวกมันเป็นสิ่งสำคัญต่อความสามารถของแบคทีเรียในการก่อโรค

Helico­bacter pylori เป็นอีกหนึ่งจุลชีพก่อโรคตัวอันตราย ซึ่งจะยึดตัวมันเองกับเซลล์เยื่อบุ (epithelial cell) ภายในกระเพาะอาหาร จากนั้นก็จะเริ่มปรับเปลี่ยนสภาพแวดล้อมเพื่อส่งเสริมการมีชีวิตรอดของมันเอง H. pylori ปล่อยเอนไซม์ที่เรียกว่า urease ซึ่งต้านความเป็นกรดสูงในกระเพาะอาหารซึ่งโดยทั่วไปแล้วจะฆ่าแบคทีเรียส่วนใหญ่ได้ ไม่ใช้ทุกสายพันธุ์ที่จะก่อโรค แต่ว่าสายพันธุ์ที่ก่อโรคจะทำให้เกิดแผลในกระเพาะอาหาร (gastric ulcer) และแม้กระทั่งมะเร็งกระเพาะอาหาร ทำให้มันเป็นแบคทีเรียชนิดเดียวที่ก่อให้เกิดมะเร็งได้ สายพันธุ์ที่ก่อโรคสร้าง type 4 secretion system ซึ่งจะฉีด effector protein ที่เรียกว่า CagA โดยหน้าที่ที่แท้จริงของโปรตีนยังไม่เป็นที่ทราบแน่ชัด แต่งานวิจัยเมื่อเร็วๆ นี้แสดงให้เห็นว่ามันสามารถชักนำให้เซลล์เยื่อบุกระเพาะอาหารนำเสนอตัวรับ (receptor) ต่อ H. pylori มากขึ้น effector อาจจะไปปรับเปลี่ยนสัญญาณภายในของเซลล์กระเพาะอาหารโดยตรงซึ่งทำให้เซลล์เหล่านั้นยืดยาว แตกกระจาย และตายในที่สุด ซึ่งนำไปสู่การเกิดแผลในกระเพาะอาหาร

เชื้อ E. coli O157 และ H. pylori เป็นแบคทีเรียที่ไม่จำเป็นต้องเข้าไปภายในเซลล์เพื่อก่อโรค แต่เชื้อ Salmo­nella ซึ่งสัมพันธ์กันอย่างใกล้ชิด กับ E. coli จำเป็นต้องเข้าไปภายในเซลล์เพื่อก่อโรค และทำให้เกิดผู้คนท้องเสียมากกว่าพันล้านคนทั่วโลกในแต่ละปี โดยมันจะแทรกเข้าไปในผนังเซลล์ จริงๆ แล้วเพื่อให้ตัวเองเจริญเติบโตได้ดีเชื้อ Salmo­nella ต้องผ่านและเข้าไปในเซลล์เยื่อบุลำไส้ การบุกรุกเริ่มขึ้นเมื่อเชื้อใช้ T3SS ที่เรียกว่า Salmonella pathogenicity island 1 (SPI-1) เพื่อฉีด effector เข้าไปในเซลล์เยื่อบุซึ่งจะจดจำ actin polymerization ซึ่งสร้าง “ruffle” ที่เยื่อหุ้มเซลล์ ซึ่งลักษณะก็คล้ายๆ กับแท่นของ E. coli โดยโครงสร้างแบบ ruffle ที่ว่านี้จะยื่นขึ้นและยื่นไปรอบๆ แบคทีเรียที่เกาะอยู่ข้างนอกเยื่อหุ้มเซลล์ ทำให้เซลล์ดึงเชื้อเข้าไปข้างใน นอกจากนี้แล้วโมเลกุลต่างๆ ที่ถูกฉีดผ่าน SPI-1 ยังสามารถชักนำให้เกิดอาการท้องเสียจากการติดเชื้อ แต่ว่า Salmo­nella ไม่ได้หยุดอยู่ที่นี่หรอก

Macrophage และเซลล์อื่นๆ ที่อยู่ในส่วนที่เรียกว่าเป็น innate arm ของระบบภูมิคุ้มกัน เช่น neutrophils และ dendritic cell ซึ่งปกติมักจะจับกินและทำลาย (“phagocytose”) ผู้บุกรุก เซลล์ที่เป็น phagocyte (phagocytic cell) เหล่านี้จะกลืนแบคทีเรียและแยกแบคทีเรียตรงส่วนที่แวคิวโอลเชื่อมกับเยื่อหุ้มเซลล์ซึ่ง killing molecule ต่างๆ จะเป็นตัวทำลายเชื้อเหล่านั้น แต่เชื้อ Salmo­nella จะแทรกเข้าไปในลำไส้โดยผ่านมาจากเซลล์เยื่อบุเข้าไปในเซลล์ภูมิคุ้มกัน (immune cell) และรออยู่ที่อีกฝั่งหนึ่ง ขณะอยู่ภายในแวคิวโอลของ phagocyte แบคทีเรียจะใช้ T3SS ขั้นที่สอง ที่เรียกว่า SPI-2 ซึ่งปล่อย effector protein ที่จะเปลี่ยนแวคิวโอลให้เป็นสวรรค์ที่ปลอดภัยเพื่อให้ Salmo­nella สามารถเพิ่มจำนวนได้ โปรตีนต่างๆ เหล่านี้จะเปลี่ยนจากท่อแห่งความตายกลายเป็นที่หลบภัยโดยการปรับเปลี่ยนเยื่อหุ้มแวคิวโอลไม่ให้ killing molecule ผ่านเข้ามาได้

SPI-2 system เป็นสิ่งจำเป็นต่อความสำเร็จของเชื้อ Salmonella typhi ซึ่งเป็นสาพันธุ์ที่ก่อให้เกิดไข้ไทฟอยด์ (typhoid fever) โดยการยอมให้จุลินทรีย์อยู่รอดได้ในเซลล์พวก phagocyte (phagocytic cell) ซึ่งตระเวณไปทั่วร่างกายผ่านทางกระแสเลือดและระบบน้ำเหลือง SPI-2 จะทำให้เชื้อเข้าไปถึงและจำลองตัวเพิ่มจำนวนภายในเนื้อเยื่อที่ห่างจากลำไส้ออกไป เช่น ตับ และ ม้าม

ความสามารถในการอยู่อาศัยภายในเซลล์ของโฮสต์ในระยะยาวนับเป็นลักษณะโดยทั่วไปของแบคทีเรียก่อโรคจำนวนมากซึ่งก่อโรคร้ายแรง รวมไปถึงพวกที่ก่อโรควัณโรค (tuberculosis) และ Legionnaires’ disease  จริงๆ แล้ว Legionella pneumophila มีแผนการในการทำร้ายโดยการฉีด effector ต่างๆ กันอย่างน้อย 80 ตัว เข้าไปใน pagohcytic cell ผ่านทาง T4SS ของมัน ถึงเราจะทราบการทำงานของโปรตีนเหล่านี้เพียงแค่เล็กน้อย แต่อย่างน้อยโปรตีนบางตัวที่เราทราบก็เป็นตัวที่ทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงแวคิวโอลของ phagocyte ให้เป็นสวรรค์อันปลอดภัยสำหรับเชื้อโรค

นอกจากนี้พฤติกรรมของ Legionella ก็ยังเป็นช่องทางที่จะทำให้เราทราบถึงต้นกำเนิดของระบบในการหลังสารคัดหลั่งของแบคทีเรีย ซึ่งแน่นอนว่าไม่ได้เกี่ยวข้องกับการทำให้มนุษย์เจ็บป่วยแต่เกี่ยวข้องกับการปกป้องเชื้อจากการโจมตีของสิ่งมีชีวิตเซลล์เดียวต่างๆ ที่อยู่ในดิน ปกติแล้ว Legionella จะใช้ T4SS ของมันเพื่อการอยู่รอดเมื่อถูกพวกอะมีบาดิน (soil amoeba) กลืนเข้าไป ซึ่งคล้ายกับกลไกที่พวกมันใช้กับ phagocyte ของมนุษย์ ยิ่งไปกว่านั้น ความเชื่อมโยงกับอะมีบานี่เองที่เป็นที่มาของชื่อเชื้อ เมื่อปี 1976 ในงานประชุม American Legion ซึ่งจัดขึ้นที่ Philadelphia  ได้มีการพ่นอะมีบาที่มีเชื้อแบคทีเรียชื่อ Legionella ผ่านไปตามช่องปรับอากาศ (air-conditioning duct) เข้าไปในโรงแรมและเชื้อก็ได้เข้าสู่ปอดของผู้ร่วมประชุม ซึ่ง macrophage ในเนื้อปอดของมนุษย์ก็น่าจะกลืนกินเชื้อ Legionella ได้มากพอๆ กับที่อะมีบาทำได้ มีผู้เสียชีวิตเนื่องจากโรคทางเดินหายใจจำนวน 34 คน และนั่นก็คือจุดเริ่มต้นของ Legionnaires’ disease

แบคทีเรียส่วนใหญ่เป็นเพื่อนที่ดี จริงๆ เมื่อไร่ที่คุณรู้สึกว่าโดดเดี่ยว ให้จำไว้ว่ามีจุลินทรีย์เป็นล้านๆ ตัวอาศัยอยู่ในและอยู่บนทั่วร่างกายของมนุษย์โดยมีมากกว่าจำนวนเซลล์ในร่างกายของมนุษย์ในอัตราส่วน 10 ต่อหนึ่ง ทุกๆ สิบในพันของแบคทีเรียชนิดที่เป็นที่รู้จักแล้วนั้น มีแค่ประมาณ 100 ที่เป็นกบฎผู้ทำลายกฏแห่งความสงบสุขของการอยู่ร่วมกัน และทำให้เราเกิดอาการเจ็บป่วย

โดยรวมแล้ว จุลชีพก่อโรคเหล่านั้นสามารถสร้างปัญหาต่างๆมากมาย  โรคติดเชื้อเป็นสาเหตุการตายอันดับสองทั่วโลก และแบคทีเรียก็เป็นหนึ่งในบรรดาฆาตกร แค่วัณโรคเพียงอย่างเดียวก็คร่าชีวิตคนเกือบสองล้านคนในทุกๆ ปี และในช่วงศตวรรษที่ 14 เชื้อ Yersinia pestis ที่สร้าง bubonic plaque ได้คร่าชีวิตชาวยุโรปไปประมาณหนึ่งในสาม ตลอดช่วงร้อยปีที่ผ่านมานักวิจัยได้สร้างความก้าวหน้าที่สำคัญในการควบคุมเชื้อบางตัวด้วยยาปฏิชีวนะ แต่แบคทีเรียที่อันตรายก็มักจะมีวิธีในการต้านยาหลายชนิดเช่นกัน เป็น arm race ที่มนุษย์ล่าช้าไปในบางส่วนเพราะว่าเราเข้าใจศัตรูของเราไม่ดีพอ

ในอดีต นักจุลชีววิทยาต่างพยายามศึกษาว่าแบคทีเรียก่อโรคได้อย่างไรโดยทำการเพาะเชื้อในอาหารแล้วก็แยกเอาโมเลกุลจากชั้นนอกของเชื้อหรือสกัดจากสารคัดหลั่งของเชื้อจากอาหารเลี้ยงเชื้อ และตรวจสอบผลของสารต่างๆ เหล่านั้นที่มีต่อเซลล์ของมนุษย์และสัตว์ การศึกษาเช่นนั้นทำให้สามารถจำแนกพิษของแบคทีเรียประเภทต่างๆ ได้ แต่การศึกษากลไกของเชื้อส่วนใหญ่แล้วมักจะมองข้ามปฏิสัมพันธ์ (interplay) ระหว่างแบคทีเรียก่อโรคกับเจ้าบ้านที่มันอาศัย (host) แต่จากงานวิจัยที่เพิ่มขึ้นทุกวันตลอด 20 ปีที่ผ่านก็ทำให้เราทราบว่าเมื่อแบคทีเรียก่อโรคอยู่อาหารพวกมักจะมีพฤติกรรมที่แตกต่างจากเมื่ออยู่ใน host

เพื่อให้สามารถแทรกเข้าไปในอวัยวะและเนื้อเยื่อของเรา เพื่ออยู่รอดและเจริญเติบโตในร่างกายของเรา แบคทีเรียจึงต้องมีทักษะในการทำลายล้าง บุกรุกเซลล์และระบบการสื่อสารของเซลล์ ซึ่งเป็นตัวบังคับให้แบคทีเรียต้องประพฤติตัวในทางที่จะทำให้มันบรรลุเป้าหมายของตน จุลินทรีย์หลายชนิดใช้เครื่องมือพิเศษในการฉีดพ่นโปรตีนเข้าไปในเซลล์เพื่อ reprogram ระบบปฏิบัติงานของเซลล์ (cellular machinery) เพื่อให้เกิด bidding ของจุลินทรีย์ และเพื่อสร้างสภาพแวดล้อมที่ดีให้กับตัวเองพบว่าจุลินทรีย์บางชนิดยังมีกลยุทธ์ในการกำจัด body of  benign  หรือ แบคทีเรียที่มีประโยชน์

นักวิจัยได้ระบุกลยุทธ์ร้ายแรงและอาวุธอันชาญฉลาดที่แบคทีเรียก่อโรคได้ใช้ในการบุกรุกและเอาชนะ host ของพวกมัน เราจึงไม่ได้เสียเวลาในการพยายามคิดค้นวิธีในการบำบัดโรคขึ้นมาใหม่โดยใช้อาวุธของพวกมันในการต่อสู้กับพวกมัน